甲亢复发高达60，3大治疗方案如何精
2019-2-5 来源：不详 浏览次数：次HAOYISHENG导语
“难治性甲亢”，其实没那么难治！
本文要点
“难治性甲亢（或称甲亢复发）”患者的共同特征
引起难治性甲亢的原因
”精准订制”治疗方案如何选择
抗甲状腺药物治疗（ATD）治疗的不良反应及防范措施
患者需配合治疗及监测的注意事项
预防难治性甲亢发生的诀窍
一
“难治性甲亢”患者的共同特征
临床上，将按正规药物治疗2年以上、达到治愈标准、停药后症状再现迁延不愈的顽固且难治性甲亢称为“难治性甲亢”或“甲亢复发”。患者病情反复，情绪波动较大，影响学习、工作、生活和婚姻生育；如果发生突眼还影响容貌。
初诊时的表现
甲状腺明显肿大，杂音明显，长期不消失；
引起甲亢的促甲状腺素受体抗体（TRAb）滴度高，比如TRAb持续在高值；
有甲亢遗传家族史。
建议：“临床医生如果遇到这样的患者，应将其标记为极易发生‘难治性甲亢’，提早做好预防措施。”
二
甲亢为何难治？原因多到你眼花！
在谈到甲亢难治的原因时，邹大进教授提示说，该分成3个类别来分析。
表1引起难治性甲亢的原因
表注：
1、并无证据证明饮酒与甲状腺肿大或甲亢抗体升高直接相关，但已有发表于《柳叶刀》杂志的权威研究结果表明“饮酒的危害与饮酒量无关”，即若为健康着想，建议滴酒不沾。
2、甲亢控制住后盲目停药，发展为甲减，服药后又发展为甲亢，如此反复。促甲状腺素（TSH）尽量控制在2.5~0.3mIU/L之间，最好时控制在1mIU/L，这是正常人TSH最佳水平。
3、“甲亢甲减综合征”主要看刺激性抗体和抑制性抗体的比例，如果一段时间内前者占优势，患者表现为甲亢的症状较多；如果一段时间内后者占优势，则表现为甲减的症状较多。因此建议甲亢控制住后将甲巯咪唑减到最低剂量，另外加入抗甲减的药物，如L-T4（左旋甲状腺素），两种药滴定。
4、未按照甲状腺大小计算剂量，实施相应的同位素治疗。
5、手术治疗切除不到位，残留甲状腺较大。一般建议手术治疗后留一个“食指尖”大小的甲状腺。
除了上述提示与建议，邹大进教授还指出：“目前认为只要患者TRAb阳性就不能停药，否则甲亢极易复发。”
三
医生宜“精准提供治疗策略”
患者应“积极配合医生”
难治性甲亢的治疗主要包括抗甲状腺药物治疗（ATD）、I治疗（也称同位素治疗）以及甲状腺切除术，ATD在欧洲及亚洲较常见，而美国常用同位素治疗；甲状腺切除术较少见，对于普通患者不建议做首选，但对于重度甲状腺肿大、甲状腺结节较大（怀疑有甲状腺癌）以及无法接受前两种治疗方式的患者来说，是个不错的选择。
邹大进教授提示，临床医生在选择治疗方案之前，要考虑患者的年纪，是否有过生育史；同时要尊重患者的意愿，比如不原意接受同位素治疗后终身服用甲减药物，应看其是否符合其他两种治疗方案的适应证（表2），及是否有禁忌证（表3）。医生应精准提供治疗策略，患者要积极配合医生的治疗，定期随访做相关检查。
表2三种常见治疗方案的适应证
表注：
1、对于常规应用抗甲状腺药物12~18个月后Gravs病复发或不希望接受I治疗或手术治疗的患者，长期应用低剂量甲巯咪唑（MMI）是一个可行选择。
2、消灭病灶。
表33种常见治疗方案的禁忌证
“在选择治疗方案时，建议跟患者解释清楚，是选择使用I治疗（同位素治疗）‘一锤定音’，终身小剂量服用甲减药物；还是选择药物治疗和手术治疗？目前我们更倾向于将甲亢纳入‘慢病’的范畴做治疗策略。同位素治疗后需要终生服用L-T4；药物治疗有利有弊，适用于不宜做手术和不愿接受同位素治疗的患者。”。
四
选择ATD治疗的注意事项：
药物不是你想选，想选就能选
ATD治疗是治疗甲亢及难治性甲亢最基本的方法，适合于轻度甲亢，以及需要I治疗或手术治疗患者的辅助治疗；也适合于妊娠或需哺乳的甲亢患者。但是ATD治疗可能会导致骨髓和肝脏等器官相关不良反应发生。在选择该类治疗时，患者应积极配合医生的治疗方案及建议。
难治性甲亢ATD治疗的注意事项给予了详细阐述（表4）：
表4难治性甲亢药物治疗方案的注意事项
表注：
＊粒细胞缺乏症[1]占甲亢患者的5%，严重的占1％，因此需严格监测血常规。在治疗之初，如果白细胞在3x/L（或/mm3）以上，建议予以升白细胞药物；应用ATD过程中出现发热、咽炎应完善血常规，注意白细胞计数，如果下降幅度不大，建议减少ATD剂量至最低，同时予以升白细胞药物；如果下降至3x/L以下，需立即停用ATD，并予升白细胞药物／针剂治疗，且不再予ATD治疗。
对于使用PTU的患者，转氨酶若升高达正常值上限2~3倍应停止PTU治疗，停药后需每周复查肝功直至肝功恢复正常（此后每3月监测肝功）；中性粒细胞计数低于/mm3或肝脏转氨酶超过正常值上限5倍以上，是应用ATD的禁忌证。
＊＊严重肝损害：患者服用PTU出现黄疸、白陶土便、尿色加深、关节痛、腹痛、腹胀、厌食、恶心、乏力时应监测肝功能。
＊＊＊药物过敏反应：患者出现轻度皮疹（如轻度瘙痒），可停用ATD，予以过敏药物治疗；出现重度过敏，应立即停用ATD；同时注意抗过敏药物与ATD的交叉过敏。
关于ATD治疗难治性甲亢的其他补充建议：
1.已使用药物治疗且无不良反应的患者，可将维持剂量增加，MMI维持量10~15mg/日，PTU维持量~mg/日；若MMI为首选药时，疗程约36个月，血清TSH、FT4、T3水平正常达3年以上可停药。
2.适当延长疗程，初始治疗多在4周左右发挥药效，临床症状缓解后开始减量治疗，3~4个月后病情控制良好，可转入维持治疗，维持治疗阶段至少1.5~2年，部分患者则需要3年，根据患者制订个体化治疗方案；
3.治疗过程中，医生需提醒患者注意定期监测TRAb，规律给予ATD治疗后抗体滴度若不下降，不着急停药，待继续治疗后复查TRAb转阴后再根据患者病情停药。
五
难治性甲亢如何预防
想要甲亢治疗足够疗程后不再复发，我们就要做好相关的预防工作，预防难治性甲亢的方法有：
?注意调节情绪，维持愉悦心情；
?注意适当休息，一定要避免过度运动；
?一定要戒烟戒酒！戒烟戒酒！戒烟戒酒！（重要事情说3遍！）慎喝或不喝咖啡、浓茶等刺激性饮品。建议多吃高蛋白、高维生素、高热量的食品，以保证所需营养物质供应；
?眼球突出是甲亢最直接、最易看出的症状，患者很容易出现眼目干涩、凝视等症状。因此，应注意爱护双眼，防止眼部出现严重并发症。
小结甲亢是影响全身的复杂性疾病，从新生儿到七八十岁老人都可发病，患者病情悬殊，其治疗需要个体化，没有最好方案，只有最适合的方案。
?抗甲状腺药物的作用主要是抑制甲状腺合成甲状腺激素。若想甲亢不复发，必须铲除滋生甲亢的土壤，断除各种引发难治性甲亢的相关因素。
?对于延长ATD疗程后仍反复发作的甲亢，建议采用I和手术治疗。因各种原因不愿接受I或者手术治疗的患者，长期应用低剂量MMI也是一个可行选择。
?对于反复发作的甲亢，必须果断采取有效措施，甲亢治愈并不困难。
?选取何种治疗方案要依患者病情、病史、文化背景、意愿和所处环境条件，尤医院及医生的技术与治疗习惯等综合因素决定。
注解：
[1]粒细胞缺乏症又称白细胞减少症，患者多数有头昏、疲乏、两下肢沉重、失眠和多梦等症状，有的易感染，如感冒、肺炎和气管炎等；少数则无症状，也无感染，仅在检验时发现。因此，反复感染伴乏力、头昏的患者应检查血白细胞计数和分类计数。然而，粒细胞减少症和缺乏症，尤其是急性，起病急骤、病情凶险，伴有畏寒、高热、头痛、多汗，常有咽峡炎、扁桃体脓肿和肛周溃疡等，常见原因是患者对药物或化学品（某些化妆品等）过敏所引起。此时检查白细胞和分类计数即可确诊，并作有效的治疗。
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哺乳期：甲亢、甲减的治疗药到底能不能用？我们来谈一谈甲减药物（左甲状腺素）、甲亢药物（甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶）在哺乳期的安全性问题。
左甲状腺素（L-T4）
能不能哺乳首先要考虑的就是L-T4能否通过乳汁传输至婴幼儿体内。目前可以明确的，L-T4可以少量分泌至乳汁中，这不仅仅是在人类，牛、山羊、绵羊同样如此。
针对人类的研究表明，母亲乳汁中T4的浓度约为0.17～1.83μg/L，平均0.83μg/L。若按每天ml的平均哺乳量计算，婴幼儿每天通过乳汁摄入的T4量约为0.62μg。
而据相关研究，婴幼儿每日所需的总T4量约为40～60μg，按此计算，通过乳汁摄入的T4量约仅为总需求量的1%。这个比例并不足以对婴幼儿的甲状腺激素水平产生具有临床意义的波动。
在牛、羊、驴的研究表明，其乳汁中同样存在少量的T4和T3。在牛乳中，T3的含量约为～pg/ml，T4含量约为0.97ng/ml。按此浓度计算，日常的喂奶不会对婴幼儿的甲亢产生任何不良影响。羊乳、驴乳亦是如此。
因此，不管是我国的还是美国的指南，亦或是针对妊娠和哺乳期用药的专著，均认为，L-T4在哺乳期可以安全地使用（具体剂量要视母亲的甲功而定）。
甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶
首先需要说明的是，抗甲状腺药物（ATD）中不管是丙基硫氧嘧啶还是甲巯咪唑，国内的说明书中仍是哺乳期禁用的。而国外的厂家则认为可以使用但非常谨慎。
我国7年中华医学会内分泌病学分会的指南认为，哺乳期应用抗甲状腺药物对后代是安全的，丙基硫氧嘧啶mg/d，或他巴唑10mg/d对婴幼儿的脑发育没有明显影响。但由于甲巯咪唑的乳汁分泌量高，哺乳期应优选丙硫氧嘧啶。
然而，在年中华医学会内分泌病学分会中华医学会围产医学分会的指南则认为，甲巯咪唑20～30mg每天对母婴都是安全的，应首选。
鉴于肝毒性问题，丙硫氧嘧啶应该做为二线用药，mg每天也是安全的。与7年指南大相径庭。
国外研究对ATD的评价
在一项研究中，给予母亲mg丙基硫氧嘧啶口服，4小时后测乳汁中的药物含量仅是服药量的0.%～0.%。据此估计，若给予mgTID，仅0.mg的药物可通过乳汁进入婴幼儿体内，这种剂量对婴幼儿是无害的。
甲巯咪唑在口服后，约0.1%～0.2%的总量可分泌至乳汁中，相比之下，甲巯咪唑在乳汁中的分泌量是丙硫氧嘧啶的4～7倍。Johansn等的研究表明，单次给予40mg的甲巯咪唑口服，约70μg可通过乳汁传递给婴幼儿，这种剂量可能会导致婴幼儿TSH升高。但相关研究未发现婴幼儿出现体格和智力发育异常。
基于目前的研究，年美国甲状腺协会指南认为，甲巯咪唑20mg/日或丙硫氧嘧啶mg/日在哺乳期是安全的，两者均可使用，没有偏向于任何一种。
推荐剂量比我国7年指南明显偏大，与我国年指南不同。笔者推测其原因可能有二：①人种的差异所致；②我国的指南滞后，尚未更新。你怎么看？
综合以上，丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑在哺乳期可以使用，剂量选择应该慎重，从小剂量开始。同时，应监测婴幼儿甲状腺功能。为了尽量减少对婴幼儿的影响并达到疗效，应在哺乳后服用，分次服用。
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