克罗恩病患者在诊断时的表型如,纤维性狭

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克罗恩病患者在诊断时的表型（如，纤维性狭窄、炎症、穿孔）能否预测疾病的病程？

EdouardLouis,MD,CatherineReenaers,MD,andJacquesBelaiche,MD

翻译：浙医二院消化内科邵黎明

校对：浙医二院消化内科陈焰

要回答这个问题，首先我们必须定义什么是克罗恩病的表型？什么是克罗恩病的病程？思考表型是如何影响病程的，最后看是否有研究来证实这个影响。

克罗恩病的表型

克罗恩病是一种消化道壁的慢性炎症。这种异常的炎症通常可以穿透消化道全层，参与炎症不仅包括炎症细胞，还包括非炎症细胞，如成纤维细胞及内皮细胞。其中的一些细胞具有抗凋亡，维持炎症反应，并产生大量细胞因子的特点。这些细胞因子可诱导产生蛋白酶，金属蛋白酶，以及参与组织重构的生长因子。在一些情况下，这种重塑将以肠道狭窄作为结束，其特点为粘膜及粘膜下层纤维化，异常胶原沉积。在另一些情况下，消化道将出现穿透性病变，一些深的裂隙会导致明显或隐秘的穿孔，肠旁脓肿或瘘管。纤维狭窄表型的特点是由于完全或不完全肠道个梗阻所引起的临床症状。而穿孔表型则以穿孔所引起的临床症状为特点。这些症状不仅可以由肠-肠瘘，肠-皮肤瘘，肠-空腔脏器瘘引起，也可由肠旁脓肿，炎症浸润或腹膜炎所致。这些腹部瘘管病变的初期通常是一个狭窄，也可以把这些瘘管病变视作狭窄病变的远期并发症。这表明，管腔压力和肠壁紧张度的增加是导致穿孔的一个主要因素。瘘管也可首发于肛管、肛门直肠交界，或直肠，从而产生单纯或复杂的具有特征性的肛周病克罗恩病。在这种情况下肛门括约肌发挥的作用可能相当于一个狭窄，并作为一个有利于穿孔的因素。虽然肛周病变也属于穿孔表型的一种，但它与其他穿孔病变同时存在的情况很罕见。该亚型的不同可能是由于病变的位置不同。因此，穿孔型可分为两种亚型。第三种表型则称为炎症型，即除了狭窄和穿孔以外的表型。诊断表型不能仅依据一个独立的因素，除了内源性因素（如基因对炎症反应和组织重塑的影响）和外源性因素（吸烟的影响）意外，还需要考虑其他不少因素，如出现症状和确诊之间的时间间隔以及狭窄位置等（例如，小肠的狭窄比大肠更为常见）。

克罗恩病的病程

克罗恩病的病程和几个主要的因素有关。消化道病变的程度、位置及范围决定了疾病复发的强度。同时，复发的频率、肠内（参与定义表型）或肠外的并发症将会影响治疗方案，如是否需要免疫抑制剂、生物制剂或手术治疗。所有这些因素可能导致重大的，往往是不可逆转的后果，如非常严重和复杂的肛周病变、肠造口、延长肠切除的范围、短肠综合征，甚至死亡。这些最终的结局，包括复发的频率和严重程度、并发症、治疗方案（包括外科手术）都是克罗恩病病程的特点。

表型对克罗恩病程的影响

克罗恩病的表型会影响疾病的病程，因为纤维狭窄或穿孔的表型本身就可以看做是一种并发症。一种特殊的表型可能需要手术或使用免疫抑制剂。但是，在实际中，表型在诊断过程中的预测价值却非常有限。其中一个原因是由于表型是一个动态的过程，以炎症为表型的患者10年后几乎有一半会出现为纤维狭窄或穿孔，而这些会影响疾病的整个病程。此外，在疾病过程中，只有小部分患者不出现并发症（10年内大约为30%，20年内大约不到20%）。上述的情况可以解释为并发症也有发展倾向性，即，患者在诊断时存在并发症，那他在将来也很有可能出现并发症。这种差异可以影响疾病的病程。

系统的检索有关克罗恩病的“自然病程”或“疾病病程”以及表型可能的影响，仅找到数量非常有限的相关研究。在诊断时即出现肛周病变意味着将来很有可能需要使用免疫抑制剂，中期预后差，手术切除的风险增加，以及术后复发的风险增加。腹部瘘道的出现意味着将来很有可能需要腹部手术。另一些研究表明，在第一次手术即出现腹部瘘管，意味着复发几率的增减，以及再手术几率的增加。诊断时即出现单纯的纤维狭窄的患者约占10%，在接下去的10年中，会增加至20%-30%。很少有患者在10年后还是单纯性狭窄的。当纤维狭窄患者在最初的2-3年内仍未出现穿孔性的并发症，那么他在接下去的时间内，往往仍保持单纯性狭窄。

最近一些研究正试图找出预测疾病进展的预测因素。在第一个大型的队列研究中，同时使用回顾性及前瞻性分析的方法，分析了在疾病诊断阶段的因素与疾病进展的关系，包括慢性症状、手术需求、免疫抑制剂的使用、生物制剂的使用和住院时间等。同时，分析了诊断时即出现肛周病变的年轻人与将来出现第一次复发需要使用激素治疗的关系。在第二个研究中，再一次验证了上述的部分因素，尤其是在诊断阶段即存在肛周病变这个因素。诊断阶段即存在狭窄性或穿孔性病变、肛周病变合并体重减少、血小板计数增加这些因素均与疾病进展相关。疾病进展指2处小肠肠段的切除（至少px）、任一结肠段的切除、复杂的肛周病变以及造口等。但是，一项基于欧洲人口的研究表明，诊断阶段出现狭窄或穿孔性病变与疾病复发、手术需求及死亡率增加并不存在相关性。

综上，虽然表型是一个动态特征，但诊断时表型可能可以预测疾病的病程。尤其是疾病诊断时即存在肛周疾病、腹部较小的瘘管或狭窄性病变与疾病的预后差有关。

DoesthePhenotypeatDiagnosis(e.g.,Fibrostenosing,Inflammatory,Perforating)PredicttheCourseofCrohn’sDisease?

EdouardLouis,MD,CatherineReenaers,MD,andJacquesBelaiche,MD

InflammBowelDis●Volume14,NumberS2,AClinician’sGuidetoIBD

附：